Wissenschaftliches zum epiAge Test

Wissenschaftliche Hintergrundinformationen zum epiAge Test

Altern ist ein Thema, das jeden betrifft. Schließlich ist dieser Prozess für viele Organismen, denen wir begegnen, unausweichlich - auch für uns selbst. Wissenschaftler erforschen die Mechanismen, die uns altern lassen, schon seit Jahrzehnten. Altern ist ein komplexer biologischer Prozess, und manchmal können Menschen im Vergleich zur tatsächlichen Anzahl der Jahre, die sie gelebt haben, beschleunigt oder verlangsamt altern. Das bedeutet, dass sich Ihr biologisches Alter von ihrem chronologischen unterscheidet. Die Berechnung des biologischen Alters ist für Wissenschaftler von großem Interesse, da sie Veränderungen aufzeigen kann, die der Körper im Laufe seines Lebens durchläuft. Einer der Ansätze für diese "versteckte Altersberechnung" ist die Verwendung unseres genetischen Materials, der DNA. Dieser Ansatz wurde vor einigen Jahren von Professor Steve Horvath vorgeschlagen.

Eine der am weitesten verbreiteten Theorien des Alterns ist die Anhäufung erheblicher Schäden an den Makromolekülen der Zellen, vor allem an Proteinen und Nukleinsäuren. Dies hat vielfältige Konsequenzen für die Zellen und für den gesamten Körper. Molekulare Schäden an verschiedenen Makromolekülen sind miteinander verknüpft. Schäden an der DNA - unserem genetischen Material - können zu fehlerhaften Proteinen führen, und letztere können zu einer gestörten Reparatur der DNA führen, wodurch sich die Anzahl der Fehler in der DNA erhöht und die Funktionsweise der Gene beeinträchtigt wird. Ein weiteres Symptom des Alters ist die Abnahme der Länge der Chromosomen. Kürzlich wurde eine weitere signifikante Veränderung festgestellt. Die Proteine, die helfen, die DNA im Chromosom zu halten, sogenannte Histone, verändern sich ebenfalls mit dem Alter.

Die Chromosomen in unseren Zellen sind in Chromatin organisiert. Chromatin besteht im Wesentlichen aus DNA, die eng um Proteinblöcke gewickelt ist, die eine sogenannte "Perlen auf einer Schnur"-Struktur bilden. Die molekularen Verbindungen zwischen den chromosomalen Proteinen und der DNA sind entscheidend für die normale Aktivität der Zelle. Wenn Proteine und DNA sehr fest miteinander verbunden sind, können andere Proteine die Informationen in dieser bestimmten Region des Chromosoms nicht "lesen". Die Gene, die sich in diesen Regionen befinden, verstummen und werden nicht zur Herstellung von Proteinen verwendet. Wenn die Proteine und die DNA locker gebunden sind, ist die Information wesentlich leichter zugänglich. Andere Proteine können dort landen und eine Kopie des Gens auf eine andere Nukleinsäure - die RNA - umschreiben, die wiederum für die Produktion neuer Proteine verwendet wird.

Die Stärke der Bindungen zwischen Histonen und DNA wird durch Mechanismen reguliert, die Wissenschaftler als "epigenetisch" bezeichnen - im Grunde also Mechanismen, die "über den Genen" stehen. Es gibt mehrere Möglichkeiten, durch diese Mechanismen in die Chromosomenstruktur einzugreifen. Eine der Strategien, die die Zelle einsetzt, um die Zugänglichkeit der DNA im Chromatin zu kontrollieren, wird DNA-Methylierung genannt. Dabei handelt es sich um einen Prozess, bei dem eine Methylgruppe, CH3, an eine der Basen in der DNA, Cytosin genannt, angehängt wird, wodurch dieser Bereich der DNA markiert wird. Die Anlagerung einer Methylgruppe an ein Nukleotid ist eine der am weitesten verbreiteten epigenetischen Markierungen.

Methylierung von CpG-Inseln

Sehr häufig werden epigenetische Markierungen an Cytosine angefügt, die sich in der Nähe einer anderen Base - Guanin - befinden. Die Bereiche, die eine Fülle von Cytosin-Guanin-Paaren aufweisen, werden CpG-Inseln genannt. CpG-Inseln sind besonders zahlreich in den Bereichen der DNA, die Promotoren genannt werden. Promotoren sind die Landeplätze für Proteine, die das "Ablesen" von Genen initiieren, um die von den Genen kodierten Proteine herzustellen.

Es wurde festgestellt, dass bei bestimmten CpG-Inseln die Anzahl der angehängten Methylgruppen mit dem Alter des Organismus zunimmt, während andere Bereiche der DNA mit der Zeit an Methylierung verlieren können. Diese Tatsache hat auf die Möglichkeit hingewiesen, dass die Methylierung von CpG-Inseln direkt mit dem Alter zusammenhängt.

Basierend auf dieser Annahme beschloss Steve Horvath, ein Professor an der Universität von Kalifornien, Los Angeles, der sich auf Humangenetik und Biostatistik spezialisiert hat, einen Rechner für das epigenetische Alter zu entwickeln, der auf der Methylierungsrate von CpG-Inseln basiert.

Um seinen Rechner zu entwickeln, hat Horvath eine Reihe von Datensätzen gesammelt, die Informationen zur Methylierung in Zellen aus verschiedenen Geweben des Körpers enthielten. Er hat sowohl die frei verfügbaren Daten in den Internet-Datenbanken verwendet als auch spezielle Datensätze, die ihm von Forschern zur Verfügung gestellt wurden. Insgesamt gab es 82 ganze Informationssätze, die insgesamt 51 Zelltypen umfassten. Die Analyse umfasste die folgenden Gruppen von Zellen:

  • Zellen des Blutes (sowohl rote Blutkörperchen als auch weiße Blutkörperchen) Zellen, die aus verschiedenen Bereichen des Gehirns entnommen wurden Zellen des Brustgewebes
  • Zellen von der Innenseite der Wange (sog. bukkale Zellen)
  • Zellen aus dem DarmKnorpelzellen
  • Zellen aus den tieferen Schichten der Haut (dermale Zellen) Zellen aus der oberen Hautschicht (Epidermis)
  • Zellen aus dem Magen
  • Zellen aus dem Kopf- und Halsbereich
  • Zellen aus dem Herzen
  • Zellen aus der Niere
  • Leberzellen
  • Zellen der Lunge
  • Zellen aus dem Knochenmark Speichelproben
  • Zellen aus dem Fettgewebe
  • Zellen aus der Gebärmutterschleimhaut Spermazellen
  • Zellen, die die Blutgefäße bilden Muskelgewebe

Horvath analysierte außerdem 20 Proben von Tumoren und Krebszelllinien, um das epigenetische Alter von gesunden Zellen und von durch Krebs veränderten Zellen zu vergleichen.

Der Forscher wandte mathematische und statistische Analysen an, um die Gene auszuwählen, die am stärksten von der Alterung betroffen waren. Sein Ansatz erlaubte es ihm, 353 CpGs zu finden, die mit dem Alter konsistent verändert wurden. Es gab 193 CpGs, die mit zunehmendem Alter vermehrt methyliert wurden, während 160 CpGs bei älteren Personen weniger epigenetische Markierungen aufwiesen als bei jüngeren. Horvath entdeckte auch, dass die Gene, die mit dem Alter mehr Methylgruppen erwarben, in der Nähe von Genen lagen, die von sogenannten Polycomb-Proteinen kontrolliert werden, die für die Regulierung der Genaktivität und des Chromatinzustands verantwortlich sind.

Die neu entwickelte epigenetische Uhr erwies sich als zuverlässig. Der Analyse zufolge wurde die Uhr zu Beginn des Entwicklungsprozesses eines neuen Embryos auf „Null“ gestellt. Während das neue Individuum wuchs, ging auch die Uhr vorwärts, und der Unterschied zwischen dem chronologischen

Alter (die Anzahl der Jahre, die die Person lebte) und dem anhand der epigenetischen Uhr berechneten Alter betrug nicht mehr als 3 Jahre. Die Vorhersagen des epigenetischen oder DNAm - Alters waren für die meisten Gewebe außer Brustgewebe, Gewebe aus der Gebärmutter, Muskelgewebe und Hautzellen genau. Die Ergebnisse der DNAm -Altersberechnungen, die aus verschiedenen Geweben derselben Person gewonnen wurden, waren ebenfalls ähnlich.

Ein weiterer Beweis für die Genauigkeit derDNAm -Altersberechnung wurde durch die Analyse von Zellen erbracht, die von Patienten mit Progerie gewonnen wurden - ein Syndrom, bei dem die Patienten in der Kindheit schnell altern. Das epigenetische Alter dieser Zellen war deutlich höher als das tatsächliche Alter der Patienten.

Als der Forscher die Krebszellen untersuchte, hat er zunächst festgestellt, dass bei Krebs das epigenetische Alter signifikant höher war als das tatsächliche Alter der Zelle. Später hat er festgestellt, dass er einen Fehler in seinen Berechnungen gemacht hat. Wie bereits erwähnt, wurden 20 Krebszelltypen getestet. Unter diesen hatten 6 Krebszelltypen ein höheres epigenetisches Alter (was bedeutet, dass sich ihr Alter beschleunigt hat). Brustkrebs gehört zu den Krebserkrankungen, bei denen diese Beschleunigung auftritt. Bei den Proben der anderen 14 Krebsarten war das epigenetische Alter niedriger - sie sahen jünger aus als erwartet. Das war anders als die anfänglichen Aussagen, dass alle Krebszellen ein höheres epigenetisches Alter als normal hatten.

Krebszellen sind dafür bekannt, dass sie mehrere Fehler in ihrer DNA beherbergen - Mutationen genannt. In Krebszellen, die mit Mutationen belastet waren, war das epigenetische Alter höher. Interessant war auch, dass bei Krebszellen, die Mutationen in dem Gen namens p53 hatten, das epigenetische Alter niedriger war als bei Zellen, die keine Fehler in diesem Gen hatten. Dieses Gen spielt sowohl bei der normalen Zellentwicklung als auch bei Krebs eine wichtige Rolle, daher ist es sehr interessant, dass es auch das epigenetische Alter einer Krebszelle beeinflusst.

Es gab eine Reihe weiterer interessanter Fakten, die Horvaths Forschung zutage förderte. Zum Beispiel hat er herausgefunden, dass das epigenetische Alter mit ähnlicher Genauigkeit bei Schimpansen berechnet werden kann. Diese Tatsache bestärkt uns in der Annahme, dass Schimpansen die am engsten mit dem Menschen verwandte Spezies sind.

Ein weiterer interessanter Befund bezieht sich auf die sogenannten Stammzellen. Stammzellen sind spezielle Zellen, deren Schicksal unbestimmt ist. Sie können potenziell zu jeder Art von Zellen werden, abhängig von ihrer Umgebung. In den letzten Jahren haben Forscher gelernt, "professionelle" oder terminal differenzierte Zellen im Körper in undifferenzierte Stammzellen umzuwandeln - diese Zellen werden induzierte pluripotente Zellen, iPSCs, genannt. Horvath hat herausgefunden, dass sowohl Stammzellen als auch iPSCs ein epigenetisches Alter von Null haben.

Er hat außerdem herausgefunden, dass sich das epigenetische Alter der Zellen erhöht, wenn die Zellkulturen in ein anderes Medium, die so genannte Passage, überführt werden.

Der Genetiker hat auch eine Erklärung dafür vorgeschlagen, warum die DNA-Methylierung so eng mit unserem Alter verknüpft ist. Er schlussfolgerte, dass die wechselnden Methylierungsraten die Arbeit des so genannten epigenetischen Erhaltungssystems (EMS) widerspiegeln. Dieses System ist dafür verantwortlich, die epigenetischen Markierungen an ihrem Platz zu halten, da es z.B. Bereiche in den Chromosomen gibt, die immer methyliert sein sollten. Mit dem Alter können sich in der DNA der Zellen kleine Fehler - Mutationen - ansammeln, die die Aktivität des EMS beeinträchtigen können.

Horvaths Arbeit ist entscheidend für zukünftige Studien zur Alterung und Entwicklung von Zellen sowie zur Krebsbiologie. Seine epigenetische Uhr wird derzeit für zahlreiche Anwendungen und Forschungsarten genutzt.

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